[경제신문스크랩] 부활한 '코오롱 인보사'…7200억 기술 수출 '낭보'

안녕하세요 선샤인입니다.

오늘은 '코오롱 인보사'에 관한 기사를 들고 왔습니다. 코오롱티슈진이 상장폐지 위기까지 겪을 만큼, 식약처에서 인보사의 허가를 취소한 일은 정말 큰 이슈였었는데요. 그 '인보사'가 약효를 인정받고 다시 부활했다는 소식에 정말 놀라워서 이에 대해 더 알아보고자 합니다.

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기사 헤드라인 및 본문 내용

부활한 '코오롱 인보사'…7200억 기술 수출 '낭보'
기사 링크 - https://n.news.naver.com/article/newspaper/015/0004685531?date=20220414 

싱가포르 제약사 주니퍼와 계약
"글로벌 시장서 기술력·가치 인정"

3년전 성분 오류 '판매중지' 나락
작년말 美 3상 재개, 재기 발판

코오롱생명과학과 코오롱티슈진이 재기의 발판을 마련했다. 국내 판매 중지로 나락까지 떨어졌던 관절염 치료제 인보사(TG-C)가 싱가포르 제약사에 기술수출되면서다. 인보사가 세계 시장에서 재평가받으면서 신약 개발 과정에서 생길 수 있는 ‘실패’를 바라보는 시선도 점차 바뀔 것이란 평가다.


코오롱생명과학은 주니퍼바이오로직스와 최대 7234억원 규모 인보사 기술수출 계약을 맺었다고 13일 발표했다. 코오롱생명과학이 바로 수령한 계약금은 150억원이다. 허가 단계별 마일스톤에 따라 7084억원을 받게 된다.

주니퍼는 일본 인도 싱가포르 중동 등 아시아와 아프리카 40개국에서 인보사를 독점적으로 개발해 공급할 수 있게 됐다. 티슈진은 이들 지역에서 판매된 인보사 매출의 5~20%를 로열티로 받게 된다. 기술수출 계약금의 절반도 티슈진 몫이다. 한국과 중국 등의 인보사 판권은 코오롱생명과학이 보유하고 있다.

세계 첫 관절염 세포유전자 치료제인 인보사는 코오롱그룹의 바이오 투자 결실이었다. 이웅열 코오롱그룹 명예회장이 ‘넷째 아들’로 부를 정도로 개발에 공을 들였다.

2017년 국내 시판 허가를 받고 승승장구하던 인보사가 추락한 것은 2019년부터다. 품목 허가 당시 기재했던 세포와 다른 세포를 사용해 약을 개발했다는 게 확인됐고, 그해 5월 식품의약품안전처는 인보사 허가를 취소했다. 이후 한국거래소는 티슈진을 상장폐지 심의 명단에 포함했다.

‘실패한 약’이라는 비판이 이어졌지만 코오롱은 포기하지 않았다. 성분 기재 오류에도 약효 등엔 영향이 없다는 과학적 근거를 토대로 미국 식품의약국(FDA)의 문을 두드렸다. 1년간 서류 검토 끝에 FDA는 안전성과 효과 면에서 신약 개발을 이어가도 문제 없다고 판단했다. 지난해 12월 미국에선 임상 3상 시험을 위한 환자 투여가 재개됐다.

FDA는 인보사 치료 대상 환자군을 넓히기 위한 티슈진의 계획도 승인했다. 무릎 관절염 대상 임상 3상과 별도로 고관절염 치료를 위한 임상 2상 시험을 시작했다.

이우석 코오롱생명과학 대표는 “기술수출로 글로벌 시장에서 인보사의 기술력과 가치를 인정받았다”고 했다.

티슈진 거래 재개 여부에도 영향을 줄 것이란 관측이다. 미국에서 인보사 임상시험이 재개된 데다 세계 시장 진출 기반이 마련됐기 때문이다. 신약 허가 과정에서 일어날 수 있는 다양한 돌발변수를 바라보는 시선이 바뀔 것이란 분석도 나온다.

신약 개발이나 기술수출 과정에서 좌절을 경험한 신약후보물질이 잇따라 재기에 성공하면서다. 유한양행의 퇴행성 디스크 치료 후보물질 ‘YH14618·레메디스크’, 한미약품의 비만·당뇨 치료 후보물질 ‘HM12525A’ 등도 비슷한 사례로 꼽힌다.

 

추가조사

2019년 인보사 허가취소 사건 요약

 인보사가 2액 주성분이 연골유래세포로 품목허가를 받았으나, 실제로는 신장유래세포(GP2-293, 이하 293세포)여서 안전성 및 유효성이 충분히 확보되지 않고, 국민 보건에 위해를 줄 우려가 있는 293세포가 포함된 의약품을 제조, 판매한 사실이 있어 식약처는 허가를 취소하였다.

 허가를 취소한 경위는 다음과 같다. 먼저 코오롱생명과학이 2액 성분이 293세포라는 사실을 2019년 2월 말에 인지하고, STR검사를 의뢰한 후 2019년 3월 22일에 식약처에 처음 이 사실을 알렸다. 이후 3월 31일 인보사 국내 유통이 잠정 중단됐다. 이후 2019년 5월 28일 식약처는 인보사 허가취소를 예고한 이후, 2019년 7월 9일 인보사에 대한 제조 및 품목허가를 취소하였다. 

 뿐만 아니라 식약처는 코오롱생명과학이 인보사 허가를 받기 위해 성분 오류 문제를 의도적으로 숨긴 것으로 보고 회사를 형사고발했다. 하지만 코오롱생명과학은 즉시 품목허가 취소 효력 정지 가처분 신청 및 행정소송을 진행하기로 했다. 1심에서는 재판부가 식약처의 손을 들어주었고, 현재는 2심이 이어지는 상황이다. 법원 정기인사로 인해 재판부가 교체되면서 재판의 장기화 가능성이 높아졌다.  

 

인보사는 어떤 약인가?

 인보사는 사람 연골에서 추출한 연골세포(제1액, HC)와 TGF-베타1 유전자를 도입한 형질전환세포(제2액, TC)를 3:1의 비율로 섞어 관절강 내에 주사해 골관절염을 치료하는 세포유전자 치료제다. 식약처 허가 당시, 중등도 무릎 골관절염 환자에게 인보사를 1회 주사하고 1년 후 환자가 느끼는 무릎 통증 개선 정도와 기능 개선 정도를 확인한 결과 약품의 유효성이 입증됐다. 

 

인보사 개발과정

 인하대학교 정형외과 이관희 교수가 코오롱 중앙기술원과 1994년부터 공동으로 개발을 시작했다. 다지증 환자에게서 절단한 여섯 번째 손가락에서 관절, 연골 세포를 채취해 치료제로 만들면 관절염을 치료할 수 있을 것이라는 아이디어를 낸 이 교수를 고등학교 동창인 이웅열 코오롱그룹 회장이 적극 지원하면서 공동 연구가 시작됐다. 

  공동연구팀이 인보사 초기 물질 개발에 성공하면서 1999년 유전자 치료제 인보사를 본격적으로 상업화하기 위한 바이오벤처 '티슈진 (현 코오롱티슈진)'이 미국에 세워졌다. 이어 인보사의 아시아 시장 판매를 맡을 '티슈진아시아(현 코오롱생명과학)'도 연달아 설립됐다. 

 

FDA에서 임상3상 재개 승인한 과정

2019년 5월 3일, 미 FDA는 인보사의 미국 임상3상에 임상보류를 결정하면서 인보사 구성 성분의 특성 분석, 성분 변화 발생 경위, 향후 조치사항 등을 제출할 것을 요구했다. 2020년 9월 20일에는 1차 제출한 자료의 보완자료를 추가로 요청했다. 이에 따라 코오롱티슈진은 FDA의 요청에 상응하는 실험 자료 등을 제출하며 FDA와 협의해왔다. 그리고 2020년 4월 11일 FDA는 코오롱 티슈진에 임상보류 해제 (Remove Clinical Hold) 공문을 보내 3상 시험을 재개토록 했다. 또한 인보사의 생산공정 개선 방안과 임상시료 안정성 데이터를 추가 요청했다. 이 요청은 임상보류 해제와 무관하다. 

 

어떻게 신장유래세포를 연골유래세포로 알고 있었던 것일까?

 바이러스 배양 단계에서 실수가 있었다. 신장유래세포는 세포분열이 빨라 단시간에 바이러스를 증식시키기에 유리하다. 연구진은 2액의 연골세포 성장을 더욱 촉진시키기 위해 신장유래세포에 TGF-베타1 유전자를 탑재한 바이러스를 넣고, 이것을 정제해 2액 연골세포에 옮겨 넣었다. 

 원칙대로 하면 이때 신장유래세포를 모두 걸러냈어야 했다. 바이러스만 2액 연골세포에 넣은 게 애초 계획이었다. 그런데 어떤 이유에서인지 신장유래세포가 섞여 들어갔다. 그 사실을 모른 연구진이 성장촉진물질을 잘 발현하는 세포를 선별해 2액을 만들면서 신장유래세포가 2액의 주성분이 되었다는 게 코오롱 측 설명이다. 세포주를 완성했을 때는 유전자 검사 기술이 지금처럼 발전하지 않아 신장유래세포 혼입 사실을 확인하지 못했고, 이때 완성한 세포주를 세포은행에 보관해두고 이후 계속 사용했다. 그동안 한국과 미국에서 인보사 개발, 임상, 상용화를 거치는 동안 사용한 주사액 성분은 한번도 바뀌지 않았다. 즉 애초부터 신장유래세포가 포함된 상태에서 한국과 미국의 안전성, 유효성 테스트를 거쳤다.

 

증식력이 왕성한 신장유래세포가 체내에서 종양이 될 가능성이 크지 않을까?

형질전환 세포는 신장유래세포로 만들지 않아도 일반 세포에 비해 증식력이 강하다. 이 때문에 인보사는 제조과정에서 형질전환 세포에 방사선을 쪼여 종양 발생 위험성을 없앴다. 또 인보사는 혈관이 없는 무릎 관절강에 주사하는 약물로, 만에 하나 신장유래세포가 종양으로 변한다 해도 그것이 혈관을 타고 다른 부위로 전이될 가능성이 없다. 

 

참고자료

[종합]'꿈의 신약'이었던 인보사, 결말은 불명예 퇴장 https://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=1069931 

'생물약 쉽지않네' 인보사 허가취소 소송 장기화되나 https://www.kpanews.co.kr/article/show.asp?idx=231705&category=C 

美 FDA, 코오롱 인보사 임상3상 보류 해제... 기사회생하나 http://it.chosun.com/site/data/html_dir/2020/04/12/2020041200965.html 

코오롱 '인보사' 부활의 숨은 이야기 https://shindonga.donga.com/3/all/13/2067720/1 

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 처음으로 인보사 사태에 대한 기사가 났을 당시에는, 그저 사기극 중 하나라고 생각했었습니다. 그런데 자세한 사건의 경위를 알아보니, 코오롱 측도 억울한 부분이 많겠구나 싶습니다. 그동안 임상시험에서 사용된 약물의 성분이 바뀐 적 없고, 그저 신장유래세포를 연골유래세포로 잘못 알고 있었던 것뿐인데 말이죠. 2019년 3월에 연골유래세포인 줄 알았던 세포가 사실은 신장유래세포임을 먼저 식약처에 알린 것을 보아 정말 이전에 몰랐던 거 같기도 하고요. 

  하지만 미쓰비시와의 소송 과정에서 2017년 3월 위탁생산업체 론자로부터 2액 주성분이 293세포였다는 유전학적 계통 분석(STR) 검사 결과를 받았었다는 점이 석연치 않습니다. 그때 검사 결과를 제대로 확인하지 않았던 걸까요? 코오롱티슈진 측은 정말 2017년에도 세포의 정체를 정확히 모르고 있었을까요?

 

  어쨌든 20년 간의 연구 결실이 물거품이 될 위기에 처했던 만큼 큰 실수인 것 같습니다. 대학원 경험자로서 실수에 대한 해명을 읽어보면 충분히 그럴 수도 있었겠다는 생각이 들어서 안타까운 마음이 크네요. ㅠㅠ 연구과정에서 일어난 작은 실수가 큰 문제로 이어질 수 있다는 것을 항상 염두에 두고 연구에 임해야겠습니다.

 

그럼 다음 포스팅에서 뵙겠습니다. 안녕~